文献解读 | 一种具有 “气体和离子” 双重效应干预功能的心脏补片，在心肌梗死修复中重建血液微循环

研究背景

心肌梗死（MI）是因血液供应中断引发的高致死率疾病。缺血缺氧致使心肌细胞死亡，引发纤维化和瘢痕，进而导致电信号传导紊乱、心脏收缩不同步，最终发展为心力衰竭。目前临床主要采用经皮冠状动脉介入治疗和溶栓药物恢复血管化，但常忽视缺血性内皮损伤和血栓碎裂引发的微循环功能障碍，而微循环异常又与心室重构及心衰密切相关。传统血管化手段干预效果有限，难以构建完整的微循环和侧支循环系统，因此亟需有效策略促进心肌梗死修复。

近年来，工程化心脏补片（ECPs）被证实可改善梗死心肌再生微环境，但其基于细胞移植或细胞因子分泌的血管化策略，因梗死区缺氧微环境和免疫原性限制，仅能实现部分血管化，无法有效恢复血供。前期研究发现，ECPs内构建血管通道可促进修复，推测其或能构建微循环网络弥补现有策略不足。

供氧是促进血管再生和拯救心肌的关键，传统载氧材料因释氧短且难控而疗效有限。过氧化物衍生物因长期释氧及释放功能性离子（如锶离子）的双重优势，更适用于微循环重建。锶离子可避免钙通道障碍，改善心肌血管化和功能。因此，构建过氧化锶长效释氧及活性离子的双重干预平台，有望有效诱导血管化并拯救缺氧心肌。

基于此，广州医科大学王乐禹教授团队在Biomaterials杂志上发表“A functional cardiac patch with “gas and ion” dual-effect intervention for reconstructing blood microcirculation in myocardial infarction repair”相关文章。

研究结果

1. OSMs和GMA@OSM的制备和表征

本文介绍的 GMA@OSM 复合水凝胶用于心肌梗死修复，核心成分为包裹 SrO_₂的疏水性 PCL 微球，可持续释放氧气和锶离子。水凝胶形成宏观连通大孔结构，利于细胞迁移和血管生成，力学性能良好且抗溶胀。其电导率接近天然心肌，缺氧下可持续产氧，改善酸性微环境，生物降解性良好，为心肌梗死修复提供有效策略。

图1 GMA@OSM的形态、力学和导电特性及其对氧气和锶的缓释作用

2. GMA@OSM 在体外实验中对心肌细胞（CMs）缺氧损伤的保护作用

心肌梗死后过量活性氧（ROS）会加剧细胞坏死，GMA 水凝胶通过苯基硼酸键清除羟基自由基，保护细胞免受氧化应激损伤。GMA@OSM 在缺氧环境中通过产氧提高细胞内氧含量，减少细胞凋亡，维持线粒体膜电位稳定，提升 ATP 含量，有效保护低氧环境下的心肌细胞。

图2 GMA@OSM 水凝胶在缺氧条件下的生物学功能表现

3. GMA@OSM 对体外缺氧条件下心肌细胞（CMs）功能化及同步收缩的影响

心肌细胞的电信号传导和收缩依赖 α-actinin 和 Cx43 等蛋白，缺氧会导致电传导受损和异步收缩。GMA@OSM 通过离子导电性增强细胞电信号传递，使缺氧后心肌细胞保持相对完整的肌节结构，且相关功能蛋白表达增加。检测显示，该组心肌细胞瞬时 Ca²⁺流信号强、频率高，整体收缩幅度和频率显著更优，表明其能有效维持心肌电 – 收缩耦合，减轻缺氧损伤并维持心肌细胞功能化及同步收缩能力。

图3 缺氧条件下不同水凝胶上心肌细胞（CMs）的功能特性

4. GMA@OSM 的体外促血管生成作用

血管生成依赖内皮细胞增殖与迁移。实验表明，GMA@OSM 水凝胶释放的锶离子可显著提升内皮细胞迁移速率，缺氧处理后 Ki67 阳性细胞数显著高于其他组，表明该水凝胶通过氧气和锶离子双重作用促进内皮细胞增殖与迁移，发挥促血管生成效应。

5. GMA@OSM 与体内梗死心肌之间微循环网络的形成

通过实验证实，GMA@OSM 水凝胶释放的氧气和锶离子可诱导梗死心肌与水凝胶间形成高密度、成熟且具功能的微循环血管网络，血管化深度和小血管密度显著优于其他组，相关基因表达上调。该网络有效缓解供血不足，表明双重干预策略是构建侧支循环的有效方法。

图4 GMA@OSM ECP对微循环网络形成的影响

6. GMA@OSM ECP对体内梗死心肌细胞凋亡的抑制作用

GMA@OSM ECP 通过抗氧化和持续供氧改善心肌梗死微环境：降低梗死区 ROS 和超氧阴离子水平，抑制细胞凋亡，下调促凋亡因子、上调抑凋亡因子表达；通过释氧增强有氧呼吸，减轻早期缺氧损伤，为心功能恢复供能，证实其多重修复作用。

图5 心梗早期GMA@OSM ECP治疗对心肌微环境的改善并抑制细胞凋亡的作用

7. ECPs对梗死心脏功能的改善作用

GMA@OSM ECP 经超声心动图和组织染色证实可改善心梗后心功能：治疗 4 周后左心室前壁活动增强，射血分数和缩短分数提升，左心室扩张逆转，泵血功能改善；Masson 染色显示梗死面积减少，左室前壁增厚，交界区无过度纤维化和炎症，血管及修复性巨噬细胞增多，这表明该ECP能够有效逆转重构并恢复泵血功能。

图6 不同ECPs移植 4 周后对梗死心肌修复情况的评估

8. GMA@OSM ECP对离体梗死心肌电生理修复的作用

GMA@OSM ECP通过多维度机制显著促进梗死心肌的电生理修复与收缩功能恢复：心脏同步收缩依赖电生理信号传导，而梗死区信号会因瘢痕胶原聚集被阻断。研究利用多通道电生理标测技术分析左心室电信号并生成传导热图，发现心肌梗死（MI）组存在电信号传导不均一现象。相比之下，GMA@OSM 组健康与梗死心肌间兴奋信号传导速度显著加快，且瘢痕 / 边缘区场电位幅度比高于 MI 组。结果表明，该补片促进电生理修复，维持兴奋 – 收缩耦联及心脏同步收缩。透射电镜和免疫荧光显示，该补片通过持续供氧和侧支循环保护线粒体结构、Cx43 等电传导相关蛋白表达增加，使肌节结构完整、左心室收缩力显著恢复；此外，其机械支撑减轻梗死区室壁应力，结合高密度微血管网络的血液供应恢复，共同实现电生理功能重建与心脏同步收缩，为心肌梗死修复提供了电 – 机械 – 血管协同治疗的创新策略。

图7 GMA@OSM ECP对心肌梗死后兴奋 – 收缩功能及电生理恢复的改善作用

结论

本文构建的多功能 GMA@OSM ECP能够在梗死心肌形成良好侧支循环，不仅减少缺氧性细胞死亡，还能促进电生理修复并改善心功能。OSM微球释氧和锶离子以双重诱导效应强烈刺激血管生成，作为OSM载体的GMA 水凝胶可以减轻氧化损伤、并为广泛的血管发育提供大孔结构。此外，GMA 通过均匀的离子传导介导正常与梗死心肌组织间的电信号传导，促进心脏电整合。这些结果表明，该多功能平台通过构建成熟的侧支循环系统改善血液灌注，为缺血性心脏病治疗提供一种有前景的策略。

文中采用Langendorff离体心脏灌流技术和多通道电生理标测技术（Electrical Mapping）检测不同组大鼠正常区、边缘区和梗死区电传导速度、电传导不均一性等指标，直接评估GMA@OSM ECPs对梗死心脏电生理重构的作用。

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