研究背景
心房颤动（AF）是临床最常见的持续性心律失常，其全球患病率持续上升，造成重大公共卫生负担。影响房颤发生和维持的诸多因素中，肥胖被视为房颤的显著独立风险因素。近期研究提示线粒体损伤（如mtROS增加、线粒体钙稳态失衡）可能是肥胖相关房颤的基础，但线粒体损伤介导的具体信号通路在肥胖相关房颤中的作用尚不明确。干扰素基因刺激蛋白（STING）是一种驻留于内质网的衔接蛋白。近期研究表明，STING在线粒体损伤引发的无菌性炎症中起关键作用。在肥胖背景下，线粒体DNA(mtDNA)经受损线粒体逃逸至细胞质，作为损伤相关分子模式激活细胞质DNA传感器-环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）。这一激活促使STING在内质网活化并转位至高尔基体，驱动下游炎症级联并触发炎症成分的转录。因此，STING被认为是线粒体损伤与无菌性炎症级联的核心枢纽。众所周知，无菌性炎症是肥胖与房颤共有的常见病理特征，且越来越多的证据表明STING与心血管及代谢性疾病密切相关。此外，有证据显示房颤患者血液中循环mtDNA水平升高，房颤患者的心房肌中也观察到mtDNA的氧化损伤。因此，研究mtDNA介导的STING炎症级联反应在肥胖及其他房颤相关模型中的作用具有重要意义。

基于此，武汉大学人民医院赵庆彦教授团队近期在Europace杂志上发表“Mitochondrial damage mediates STING activation driving obesity-mediated atrial fibrillation”相关文章。在本研究中，作者探讨了 “STING驱动肥胖介导的房颤” 这一假设，并对其潜在机制进行了研究。

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研究结果
1. 肥胖大鼠的心房组织中STING的表达上调
本研究通过高脂饮食诱导大鼠形成饮食诱导肥胖（DIO）模型，发现从第6周起DIO大鼠体重与对照组出现差异，第12周时体重及总胆固醇、甘油三酯水平显著高于对照组；透射电镜观察显示DIO组心房线粒体肿胀、嵴结构破坏、钙沉积且mtDNA泄漏到细胞质；进一步检测发现肥胖显著增加心房中cGAS及其下游靶点STING的表达，体外实验用棕榈酸处理HL-1心房肌细胞也证实会导致线粒体功能障碍并激活STING/TBK1/IRF3信号级联反应，这提示线粒体损伤相关的STING信号传导与肥胖介导的心房重构之间存在潜在关联。
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图1 肥胖大鼠心房组织中STING表达上调

 

2. STING介导与肥胖相关的房性炎症和损伤
研究者进一步构建心肌STING敲低（KD）大鼠模型，发现STING敲低虽不影响肥胖大鼠的体重和血脂水平，但可抑制心房中STING/TBK1/IRF3炎症级联反应，降低NLRP3炎症小体相关蛋白（NLRP3、caspase-1、IL-1β 等）的表达，同时显著改善肥胖诱导的心房细胞凋亡、肌纤维结构紊乱及线粒体损伤，体外实验也证实STING敲低能减轻棕榈酸诱导的心肌细胞线粒体功能障碍，提示STING在肥胖介导的心房重构中通过调控炎症反应和细胞损伤发挥关键作用。
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图2 STING介导与肥胖相关的房性炎症和损伤

 

3. STING KD减少肥胖引起的房性电重构
本研究通过电生理检测发现，肥胖（DIO 模型）可导致大鼠心房有效不应期（AERP）缩短、房颤诱发率及持续时间显著增加，电冲动呈转子样折返传导，且出现动作电位交替现象，表明肥胖促进心房电活动不稳定及折返基质形成，增加房颤易感性；而STING敲低可延长AERP、降低房颤发生率和持续时间，改善传导异质性并延长动作电位时程（APD90）。机制上，肥胖上调心房Kv1.5钾通道、下调Cav1.2钙通道表达，STING KD可逆转这一趋势。研究证实STING在肥胖诱导的心房电生理异常和折返基质形成中起关键作用，抑制STING可有效预防肥胖相关的房颤易感性。
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图3 STING KD降低肥胖相关房颤易感性

 

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图4 STING KD可阻止肥胖诱导的折返基质形成

 

4. STING KD减轻肥胖引起的心房结构重塑
本研究发现心肌纤维化和连接蛋白异常可导致心肌组织局部传导减慢和电异质性增加，而DIO组大鼠心房中纤维化相关蛋白表达显著升高、纤维化面积增加，STING敲低则显著减少肥胖大鼠心房组织中的胶原沉积和纤维化相关蛋白表达，且DIO组心房中CX40表达下调并出现空间定位侧偏，这些变化可被STING敲低逆转；虽然DIO组左心房直径有扩大趋势但无统计学差异，且各组左心室功能指标和血压均无显著差异，表明本实验中肥胖对心房重构和房颤诱导的影响独立于心室功能和血压因素，STING通过调控心房纤维化和CX40连接蛋白表达参与肥胖诱导的心房电传导异常和折返基质形成，抑制STING可改善相关病理变化。
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图5 STING KD减轻肥胖引起的心房结构重塑

 

5. STING与心房钙调控异常相关
本研究发现，在预定起搏方案下仅DIO大鼠出现心房钙瞬变交替现象，钙成像结果显示虽然四组间钙瞬变达峰时间和CaTD90无显著差异，但DIO大鼠心房钙瞬变幅度显著低于对照组。此外DIO大鼠心房肌L型钙电流密度在-10 mV 至+40 mV测试电位下显著降低，STING敲低可部分改善这一情况，推测钙瞬变幅度降低与L型钙通道功能障碍有关；同时，DIO组心房线粒体与内质网距离缩短、钙沉积颗粒增多，IP3R1和VDAC1表达显著上调，体外实验显示棕榈酸处理使HL-1细胞线粒体钙浓度升高、VDAC1与IP3R1共定位增加，而体内外实验中STING敲低均逆转了这些变化。这些结果表明STING与肥胖心房中L型钙通道功能异常及内质网-线粒体钙转移过度激活相关。
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图6 STING与心房钙调控异常相关

 

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图7 STING与钙离子从内质网到线粒体的转移相关

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