文献解读 | 中老年期高强度间歇运动与中等强度持续运动对衰老小鼠心脏的影响

研究背景

HIIT和CMIT是常见有氧运动，效果因模型有别。有氧运动强度按最大摄氧量或峰值心率进行区分：高强度为摄氧量达最大的64%-90%，中等强度是 46%-63%，低强度则低于46% 。HIIT方案无标准化定义，针对老年人的综述里，其常见为多个高低强度间歇周期，各间歇3 – 4分钟。对比 CMIT，HIIT在抑制脂肪组织炎症、改善胰岛素敏感性、促进线粒体生物合成及增强衰老肌肉线粒体自噬相关蛋白上有优势，生命后期开展还能改善衰老相关氧化应激、抑制炎症因子表达。不过，有研究表明8个月大开始长期中等强度运动训练可抑制凋亡保护心脏，而HIIT与CMIT针对20个月以上心脏衰老的全面对比（含机制差异）仍缺失。

心脏是一个高能量需求且线粒体密集的器官，随着年龄增长，易出现线粒体结构破坏、能量代谢缺陷和信号传导异常。先前研究表明，运动可增加心肌线粒体数量并影响其生物合成。现有知识能够验证中老年时期的运动训练可减轻与年龄相关的线粒体差异和心脏表型。此外，HIIT与CMIT对心脏衰老的具体影响仍有待探索。

基于此，福州大学附属省立医院、福建医科大学省立临床医学院朱鹏立教授团队和黄峰教授团队在The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences and Medical Sciences杂志发表文章“Comparison Between the Effect of Mid-Late-Life High-Intensity Interval Training and Continuous Moderate-Intensity Training in Old Mouse Hearts”。

研究结果

1. 中老年时期高强度间歇训练（HIIT）可改善体重减轻、存活率、运动能力及心脏功能

研究发现，CMIT和HIIT均能改善老年小鼠体重下降问题，且HIIT可提高其存活率。衰老会导致老年小鼠运动能力下降，但CMIT和HIIT能提升其运动速度，HIIT效果更优。心脏超声显示，两组均能改善左心室收缩和整体功能，仅HIIT可改善左心室舒张功能，且HIIT对心室结构也有一定改善作用，而老年小鼠左心室质量相对较高。

图1 高强度间歇训练组（HIIT）和持续中等强度训练组（CMIT）对体重、存活率、运动能力及心脏功能的影响

2. 中老年时期运动可改善心脏肥厚、心肌胶原纤维沉积及血管生成

组织学检查显示老年小鼠心室壁增厚，CMIT可减轻心脏肥厚并降低Myh7基因表达，HIIT对此无显著影响但升高Nppa表达。HIIT能减少老年小鼠心肌胶原纤维沉积，降低I/III型胶原比例，并通过免疫染色证实其可改善心脏组织血管生成。

图2 高强度间歇训练组（HIIT）和持续中等强度训练组（CMIT）对老年小鼠心室肥厚、心肌胶原纤维沉积及血管生成的影响

3. 中老年时期运动诱导的老年小鼠心脏电重构

电标测结果表明，老年小鼠QRS时程延长，这一改变仅能被HIIT逆转。CMIT增强右心房传导，但对左心房无影响，而荧光标测发现其减慢心室传导、增加离散度。此外，衰老心脏动作电位时程（APD）延长，中老年运动进一步延长APD90并加剧三角化。钙调控评估表明，CMIT减慢心外膜钙传导、增加离散度。高频刺激下，CMIT和HIIT均延长窦房结恢复时间。CMIT组APD适应时间常数（Tau）显著高于其他组（358.56）。以上结果提示，中老年时期运动，尤其CMIT，可能对老年小鼠心脏电生理产生负面影响。

图3 高强度间歇训练组（HIIT）和持续中等强度训练组（CMIT）对离体心脏电生理的影响

图4 高强度间歇训练组（HIIT）和持续中等强度训练组（CMIT）对动作电位及钙离子（Ca²⁺）调控的影响

4. 中老年时期高强度间歇训练（HIIT）可降低血清和心脏组织中的衰老生物标志物

细胞衰老时会释放一系列称为衰老相关分泌表型（SASP）的因子，这些因子可进一步促进衰老进程。研究显示，老年小鼠血清中多数SASP水平升高，CMIT和HIIT可降低其水平。心脏组织中，两干预均降低IL1β和Mmp3表达，仅HIIT降低IL6表达。端粒长度是端粒功能障碍和细胞衰老的标志物。通过T/S qPCR法评估心肌细胞端粒长度。结果表明，HIIT能延长老年小鼠心肌细胞端粒长度，上调TERT表达，并降低p16、p21和 p53等衰老标志物蛋白水平，表明HIIT在延缓心脏衰老方面效果更显著。

表1 小鼠血清衰老相关分泌表型（SASP）浓度

图5 高强度间歇训练组（HIIT）和持续中等强度训练组（CMIT）对衰老生物标志物的影响

5. 中老年时期运动可改善老年小鼠心肌线粒体形态，而非心肌细胞凋亡

TUNEL染色及相关分析显示，运动训练对老年小鼠心肌细胞凋亡标志物无显著影响。透射电镜观察发现，老年对照小鼠心肌闰盘紊乱、线粒体异常，CMIT和HIIT均可改善这些异常，但HIIT会使老年小鼠心肌出现体积更小的异常线粒体。

图6 高强度间歇训练组（HIIT）和持续中等强度训练组（CMIT）对心肌细胞凋亡及线粒体形态的影响

6. 中老年时期高强度间歇训练（HIIT）可改善心肌三磷酸腺苷（ATP）合成、线粒体生物发生、线粒体分裂及经典线粒体自噬

研究发现，运动训练（尤其HIIT）可增加老年小鼠心肌ATP合成。HIIT和CMIT均能增强CPT1B表达以促进脂肪酸氧化，而HIIT还能通过上调 GLUT1和GLUT4增强葡萄糖转运。机制上，HIIT通过PGC1α-NRF1-TFAM通路促进线粒体生物合成，增加线粒体DNA拷贝数、CS蛋白含量及线粒体数量。在线粒体动力学方面，HIIT逆转了老年小鼠线粒体分裂蛋白减少和融合蛋白增加的趋势，而CMIT主要影响MFN2蛋白。此外，老年小鼠经典线粒体自噬减弱、泛素依赖性自噬增强，HIIT可缓解这一失衡，表明HIIT通过调节能量代谢、线粒体生物发生、动态平衡及自噬过程，改善老年心肌功能，且效果优于CMIT。

图7 高强度间歇训练组（HIIT）和持续中等强度训练组（CMIT）对能量代谢、线粒体生物合成、运动能力及自噬的影响

结论

研究表明，中老年时期运动可通过改善线粒体形态和功能，成为缓解心脏年龄相关变化的可行策略。高强度间歇训练（HIIT）除了在血管生成、代谢重塑方面具有额外优势，还能减少不良的电重构，因此在临床中对合适人群而言是极具吸引力的选择。

本文应用多通道电生理标测技术（Electrical Mapping）联合高分辨荧光标测技术（Optical Mapping）分别对不同组小鼠离体心脏的QRS时程、传导时间、传导异质性、APD、CTD等指标进行检测，直接评估中老年时期运动对老年小鼠心脏电重构的影响。