文献解读 | 淫羊藿苷通过SIRT3信号通路减轻过度饮酒诱发的房颤易感性

2022年11月11日

研究背景

心房颤动(AF)是最常见的心律失常，2019年影响了全球近6000万成年人，造成了巨大的医疗负担。长期以来，过度饮酒被认为是引起心血管疾病和不良心房重构的危险因素。房颤的发生与线粒体损伤和心房重构相关。此外，线粒体生物能失调和心房ROS损伤是酒精诱发房颤的重要因素。然而，关于线粒体损伤和心房重构的有效治疗策略，目前信息有限。淫羊藿苷(Icar)是从淫羊藿中提取的一种重要的生物活性药物成分。已经证实淫羊藿苷通过SIRT1信号通路减轻心肌缺血/再灌注损伤和线粒体氧化损伤，对酒精诱导的骨质疏松症和抑郁症状有疗效，也对兔心肌心律失常和电生理特性产生影响。然而，淫羊藿苷对酒精诱导的心房重构、线粒体损伤和房颤的影响尚不清楚。

北部战区总医院心血管外科王辉山教授团队在《BBA-Molecular Basis of Disease》发表了题目为：Icariin attenuates excessive alcohol consumption-induced susceptibility to atrial fibrillation through SIRT3 signaling的研究论文。本研究旨在评价淫羊藿苷对酒精诱导的心房重构和线粒体动力学破坏的作用，并进一步阐明其潜在机制。

关键词

淫羊藿苷、SIRT3、心房重构、房颤、线粒体动力学

研究方法

心房标测(MappingLab Inc.，UK)：小鼠麻醉通气后，暴露左心房，在LA表面轻轻放置64电极阵列获得心外膜传导信号。使用EMapRecord 5.0软件(MappingLab Inc.，UK)记录信号。使用EMap (MappingLab Inc.，UK)软件对平均传导速度、绝对不均匀性和不均匀性指数进行分析。

超声心动图、Masson三色染色、透射电子显微镜分析、免疫荧光染色、免疫印迹分析等。

研究结果

1. SIRT3过表达可减弱酒精处理组引起的心房电重构和心房增大

酒精摄入12周后，酒精处理组平均传导速度显著降低，绝对不均一性和不均一性指数增加，表明过量酒精摄入导致心房电重构。外源性SIRT3通过减少房颤诱发性和持续时间，减少延长的心房传导时间和改善心房电传导的不均一性来减弱这些影响(图1)。

图1 SIRT3过表达减弱酒精处理组引起的心房电重构和心房增大

2. SIRT3过表达可减轻酒精处理组心房纤维化，保存线粒体形态，降低氧化应激

酒精处理导致心房纤维化和胶原沉积，纤维化面积增加，Smad2/3信号激活和COL3A1水平升高，线粒体ROS荧光强度和gp91phox水平增加，线粒体OXPHOS复合体亚基I、II和IV的表达减少。而SIRT3有效地缓解了这些影响(图2)。

图2 SIRT3过表达可减轻饮酒组心房纤维化，保存线粒体形态，降低氧化应激

3. 酒精处理组SIRT3过表达重新激活心房AMPK-PGC-1α信号

酒精摄入导致心房SIRT3水平逐渐降低，下调心房AMPK-PGC-1α信号，而AAV9-SIRT3感染不仅增强了心房SIRT3表达，还激活了心房AMPK磷酸化和PGC-1α水平(图3)。

图3 酒精摄入组SIRT3过表达重新激活心房AMPK-PGC-1α信号

4. 淫羊藿苷对心房电重构和心房扩大具有保护作用，而SIRT3的下调则使其失效

用淫羊藿苷处理8周的小鼠表现出AF诱发性和持续时间的降低。Alco组心房传导速度下降和不均一性增加，被淫羊藿苷摄入逆转，而其被AAV9-SIRT3 shRNA感染所抑制。与Alco组相比，淫羊藿苷改善心房扩张，但其被AAV9- SIRT3 shRNA感染所抑制 (图4)。

图4 淫羊藿苷对心房电重构和心房扩大具有保护作用，而SIRT3的下调则使其失效

5. 淫羊藿苷可改善酒精摄入组心房纤维化，保存线粒体形态，降低氧化应激，这些作用均受SIRT3下调的抑制

与Alco组相比，Alco+Icar组减少心房纤维化，降低Smad2/3磷酸化和COL3A1表达，感染AAV9-SIRT3 shRNA逆转这些作用。淫羊藿苷摄入降低线粒体ROS 损伤，增加GSH/GSSG比值，降低心房氧化应激水平(图5K-M)，这些作用被SIRT3的下调所抑制。表明淫羊藿苷通过SIRT3依赖的方式保护心房纤维化和线粒体ROS损伤。

图5 淫羊藿苷可改善酒精摄入组心房纤维化，保存线粒体形态，降低氧化应激，这些作用均受SIRT3下调的抑制

6. 淫羊藿苷可改善心房线粒体裂变，激活Nrf-1- Tfam介导的线粒体生成，被SIRT3的下调所抑制

心房线粒体融合标志物(MFN1和MFN2)在Alco组中明显下调。酒精处理组中Drp1表达升高，Ser637磷酸化水平降低。淫羊藿苷增加了MFN1和MFN2的表达，逆转了Drp1和p-Drp1 Ser637的蛋白水平，这些作用被SIRT3的沉默所消除。与Con组相比，Alco显著抑制心房Nrf-1-Tfam信号，而淫羊藿苷可降低这些影响。8周的淫羊藿苷摄入增加了复合物I、II和IV的蛋白质水平。SIRT3敲除会抑制淫羊藿苷对线粒体的刺激作用。综上所述，淫羊藿苷通过SIRT3信号通路有效改善心房线粒体动力学和线粒体发生。

图6 淫羊藿苷可改善心房线粒体裂变，激活Nrf-1- Tfam介导的线粒体生成，被SIRT3下调抑制

7. SIRT3的下调抑制了淫羊藿苷对AMPK-PGC-1α信号的刺激作用

淫羊藿苷能有效激活心房SIRT3和AMPK-PGC-1α信号，SIRT3的下调不仅降低了SIRT3的水平，还抑制了AMPK的PGC-1α信号(图7)。这些数据表明，AMPK信号是心房SIRT3的下游靶点，介导淫羊藿苷对心房重构和线粒体损伤的保护作用。

图7 SIRT3的下调抑制了淫羊藿苷对AMPK-PGC-1α信号的刺激作用

心室组织显示淫羊藿苷增强了SIRT3-AMPK-PGC-1α信号，而AAV9-SIRT3 shRNA感染抑制了心室AMPK- pgc -1α信号，这表明淫羊藿苷在本研究中也可能通过SIRT3依赖的AMPK信号减弱酒精诱导的心肌病(图8)。

图8 淫羊藿苷对酒精诱导的心房重构、线粒体动力学损伤、线粒体氧化损伤和心房颤动易感性的作用示意图。

结论

1. 过量酒精摄入会抑制心房SIRT3-AMPK信号，损害线粒体，加重心房重构，增加房颤的发生。

2. SIRT3参与酒精诱导的房颤的保护作用。

3. 淫羊藿苷通过激活SIRT3-AMPK信号，改善心房重构和线粒体功能障碍。

文献来源

Yu LM, Dong X, Xu YL, etc. Icariin attenuates excessive alcohol consumption-induced susceptibility to atrial fibrillation through SIRT3 signaling. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022 Oct 1;1868(10):166483. pii: S0925-4439(22)00154-5. doi: 10.1016/j.bbadis.

关于斯高

斯高研究院专注于心脏科研及相关设备的研发、生产、销售，实验室占地 5000 平方米，全职科研人员 70 余名。目前拥有电生理标测系统（Mapping）、细胞收缩与钙成像系统、无创生理信号遥测系统、膜片钳系统等多种实验设备。

建设有心脏电生理重点实验室等多个省级平台，与400多家做心脏科研的实验室建立了实质性合作。

斯高掌握多种心脏科研先进技术，提供从离子通道、细胞、组织/切片、整体心脏到在体动物多个层面的技术服务。秉承“创新、共享、合作”理念，所有技术均对外开放，致力于为心脏科研工作者提供全方位支持。

Continue Reading