研究背景
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是一类用于治疗2型糖尿病（T2D）和减轻体重的有效化合物。T2D患者的心血管疾病风险较高，是主要的发病和死亡原因。随机心血管结果试验的数据显示，GLP-1 RAs能显著降低T2D患者的主要心血管不良事件和全因死亡率。尽管GLP-1 RAs对心血管有益，但是由于临床惯性、药物需要皮下注射、给药增加心率及后者与心血管死亡率相关的不确定性等原因，导致其处方量较低。

GLP-1 RAs的促心率机制可能涉及自主神经系统，但具体机制尚不清楚。啮齿动物研究表明该反应需要交感神经输入，但在人类中，静脉注射GLP-1后并未增加肾上腺素和去甲肾上腺素的血浆浓度，而GLP-1受体存在于窦房结。基于单细胞基因表达的研究表明，GLP-1 RAs的促心率作用可能通过窦房结介导。然而，自主神经系统激活、心脏中GLP-1受体表达与GLP-1 RAs促心率作用之间的关系尚不清楚。

基于此，哥本哈根大学卫生与医学科学学院生物医学科学系在Cardiovascular Research杂志上发表题为”Glucagon-like peptide-1 increases heart rate by a direct action on the sinus node”的文章。

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使用大型哺乳动物模型研究发现，GLP-1的促心率作用独立于自主神经系统，而是通过GLP-1受体直接作用于心脏，改变窦房结的电生理特性和心肌细胞Ca2+稳态的关键蛋白磷酸化状态实现。
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图解摘要

 
研究方法
文中采用多通道电生理标测系统（Electrical Mapping，MappingLab Limited，UK）记录猪心窦房结的场电位信号，分析了窦房结的最早激活部位以及加入GLP-1、Ivabradine或GLP-1 + Ivabradine的传导时间、传导方向等数据。
 
研究结果
1、使用GLP-1可增加心率。在麻醉猪体内，通过两次连续45分钟的GLP-1输注和45分钟的洗脱，评估GLP-1对心率的影响，结果显示心率平均增加25 ± 4和21 ± 3次/分钟。研究还评估GLP-1的主要代谢物GLP-1（9-36）酰胺、及在抑制剂Val-Pyr情况下的效果。结果表明，除了心率增加，GLP-1给药还增加心输出量和舒张压，降低每搏输出量和全身外周阻力，且这种心率增加不是由血压下降引起的继发性反应，而是主要效应。（图1）

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图1.GLP-1增加麻醉猪的心率，但其代谢物GLP-1（9-36）并没有增加

 

2、 GLP-1的促心率作用与β或α-肾上腺素能阻滞剂无关。为了检验GLP-1诱导的心率增加是否涉及交感神经系统，我们在第一次（对照）GLP-1输注后，使用β-或α-肾上腺素能受体阻滞剂重复了GLP-1输注实验。在实验结束时，给予阿托品作为阳性对照。结果显示，第一次（对照）GLP-1输注期间心率始终增加，而第二次GLP-1输注时，无论使用盐水、β-肾上腺素能阻滞剂、α-肾上腺素能阻滞剂还是联合阻滞剂，心率增加幅度与第一次输注相当。受体阻滞剂对血压无影响，阿托品总是增加心率。因此，GLP-1促心率作用与交感神经系统无关。（图2）

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图2.GLP-1诱导的心率增加与β或α-肾上腺素能刺激无关

 

3、GLP-1在进行颈部迷走神经切断术、自主神经节阻滞和 HCN 通道阻滞后仍能增加心率。为了评估副交感神经系统或自主神经系统是否参与GLP-1诱导的心率增加，我们对麻醉猪进行迷走神经切断术、Ivabradine阻断HCN通道或神经节阻滞。迷走神经切断术后，GLP-1仍然显著增加心率。Ivabradine注射后，心率恢复到切断术前水平，但GLP-1仍增加心率。神经节阻滞实验中，hexamethonium注射后心率显著增加，加入GLP-1使心率进一步增加30 ± 7次/分钟，与对照相当。阿托品注射无影响，确认副交感神经系统信号缺乏。因此，副交感神经系统、神经节和HCN通道都不参与GLP-1的促心率作用。

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图3.GLP-1引起的心率增加与自主神经系统或 HCN 通道无关

 

4、GLP-1的促心率作用在离体心脏中存在，并且由GLP-1受体介导。由于体内药理实验无法排除循环因素的影响，我们使用离体心脏灌流装置评估GLP-1对猪心脏的影响。结果显示，加入GLP-1增加心率，平均增加12 ± 2次/分钟，并且这一作用通过GLP-1受体介导。在体内和离体的电生理研究中，GLP-1缩短PQ间期和心房有效不应期（ERP），但对其他电生理参数没有影响。这些数据表明GLP-1不仅增加心率，还加快从心房到心室的传导时间。

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图4.GLP-1增加离体灌注猪心脏的心率，这依赖于GLP-1受体，并加快房室结传导

 

5、在离体窦房结中，GLP-1缩短动作电位周期长度，这并不依赖与HCN通道改变最早激活的位点传导。为了进一步研究GLP-1对窦房结的电生理影响，在离体猪窦房结中持续加入GLP-1、Ivabradine或两者联合。GLP-1缩短起搏动作电位周期长度，使心率增加33 ± 6%。它还使窦房结的舒张期去极化电位变陡，并缩短动作电位的持续时间，且这一效果不受Ivabradine的影响。使用64通道电极（MappingLab,UK）对窦房结区域标测显示，GLP-1组能使最早激活部位移向终嵴和下腔静脉，但对传导速度或局部激活时间无影响。这些发现表明GLP-1对起搏细胞有直接电生理作用，与HCN通道无关。

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图5.GLP-1在离体灌注的猪窦房结中缩短周期长度，并将最早激活部位移位，且这种作用不依赖于HCN通道

 

6、GLP-1受体在窦房结起搏细胞中表达。离体灌注猪心脏的心率显著增加依赖于GLP-1受体。使用snRNAseq分析显示，GLP-1受体在窦房结起搏细胞中表达，并与HCN4和CACNA1D等标志物重叠。这为GLP-1受体在猪窦房结起搏细胞中的存在提供了有力证据。

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图6.GLP-1受体定位于猪窦房结中的起搏器细胞

 

7、给予GLP-1药物可调节窦房结中钙循环蛋白的磷酸化状态。为了研究GLP-1对窦房结磷酸蛋白组的影响，我们在麻醉猪中进行实验，发现GLP-1输注增加心率。分析显示GLP-1诱导钙信号通路、cAMP信号通路、胰岛素信号通路和肾上腺素信号通路中Ca2+循环蛋白的磷酸化，特别是通过cAMP诱导的PKA活化。此外，还注意到在钠钙交换器1、钙通道和磷酸二酯酶上的调节磷酸化事件。这些数据表明GLP-1通过这些信号通路调节心率。

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图7.磷酸化蛋白质组学分析表明，注射GLP-1后，猪窦房结中cAMP/Ca2+信号通路的调节作用

 

研究结论
GLP-1通过窦房结起搏细胞中的GLP-1受体对心脏产生直接的促心率作用。它通过钙信号通路引发PKA依赖性磷酸化，调节与起搏相关的Ca2+循环蛋白，导致动作电位形态和主要起搏位置的变化。靶向起搏钙钟可能是降低接受GLP-1受体激动剂治疗者心率的策略。 

关于斯高
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