文献解读 | 中药养心定悸胶囊通过抑制钠通道和 L 型钙通道缓解心律失常

研究背景

心律失常是全球性健康大问题，死亡率高。室性心律失常（VAs）是其中一类，症状多样，常见于缺血性心脏病患者和处于重大压力下的人群，严重时可致心源性猝死。Vaughan-Williams分类系统将抗心律失常药分四类，多数作用于心脏离子通道。但传统抗心律失常药常伴有不良反应，长期使用还会使部分患者出现心律失常并发症，所以急需更安全有效的治疗方案来应对心律失常。中医药是研发新型抗心律失常药的潜力宝库，如稳心颗粒、参松养心胶囊等中药方剂临床抗心律失常效果好、不良反应少，它们通过保护心肌细胞和调节心脏离子通道发挥作用。中医药的多靶点治疗模式可能特别适合治疗心律失常，因为心律失常涉及复杂的病理生理机制。养心定悸胶囊源自炙甘草汤，临床治疗室性心律失常安全有效，该药物已被中国食品药品监督管理局批准用于治疗心系病症引起的心悸。其由九味中药组成，且部分成分已在各种实验模型中显示出抗心律失常的特性。中医药的核心前提强调整体性，药物疗效需综合考虑整个方剂。

养心定悸胶囊临床应用已久且有效，但抗心律失常的药理机制不明，基于此，河北医科大学许彦芳教授团队发表重要成果：Traditional Chinese Medicine YangxinDingji alleviates arrhythmias through inhibition of sodium and L-type calcium channels，探究养心定悸胶囊预防心律失常的药理作用和潜在机制，为其临床应用提供理论和科学依据。

研究结果

1. YXDJ胶囊降低豚鼠心脏心律失常的易感性

通过离体豚鼠心脏实验评估养心定悸胶囊抗心律失常潜力，模型组在缺血再灌注后室性心动过速/心室颤动发生率100%，不同浓度养心定悸胶囊处理可降低其发生率，浓度为1.0毫克/毫升的养心定悸胶囊显著将室性心动过速/心室颤动的持续时间缩短，养心定悸胶囊的药理功效与利多卡因相当。

图1. 养心定悸（YXDJ）胶囊对Langendorff灌流豚鼠心脏缺血再灌注（I/R）诱发的心律失常的影响

异丙肾上腺素（ISO）可诱发多种室性心律失常，在离体豚鼠心脏实验中，模型组受异丙肾上腺素刺激后室性心动过速发生率达80%。不同浓度的养心定悸胶囊预处理能降低其发生率，并以浓度依赖方式降低心律失常评分，1.0毫克/毫升时效果显著，养心定悸胶囊对异丙肾上腺素诱发的心律失常的保护作用与L型钙通道阻滞剂维拉帕米相当。且各浓度的养心定悸胶囊对离体心脏的心率、QRS和QT间期等心电图参数无影响。

图2. YXDJ胶囊对Langendorff灌注豚鼠心脏中ISO诱导的心律失常的影响

2. YXDJ胶囊对hiPSC-CMs的抗心律失常作用

人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）是研究药物心脏电生理的有效模型，为了进一步评估YXDJ胶囊在hiPSC-CMs中的抗心律失常作用，使用多电极阵列（MEA）获取电活动，并通过施加程序性电刺激来诱发心律失常。养心定悸胶囊能降低电刺激诱发的hiPSC-CMs心律失常发生率、缩短心律失常持续时间，且高浓度效果与维拉帕米相当；同时，养心定悸胶囊在所测浓度下不影响心肌细胞的电活动和收缩性，而维拉帕米作为阳性对照会延长场电位时程、降低阻抗幅度。

图3. YXDJ胶囊在人诱导多能干细胞衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）中的抗心律失常作用

3. YXDJ胶囊对钠电流的影响

为探究养心定悸胶囊抗心律失常的分子机制，研究其对心脏离子电流的影响。在稳定转染了人Nav1.5 cDNA的HEK293细胞中记录峰值钠电流（I_Na），养心定悸胶囊浓度依赖性抑制峰钠电流，使电流-电压(I-V)曲线上移，不影响钠通道稳态激活，但促进通道失活。

在急性分离的豚鼠心脏心室肌细胞中检测养心定悸胶囊对晚钠电流（I_Na-L）的影响，它可浓度依赖性抑制晚钠电流，高浓度抑制效果更明显，表明养心定悸胶囊可能通过抑制钠电流发挥抗心律失常作用。

图4. YXDJ胶囊对峰值钠电流（I_Na）和晚钠电流（I_Na-L）的影响

4. YXDJ胶囊对L型钙电流（I_Ca-L）的影响

研究人员在豚鼠心室肌细胞中研究养心定悸胶囊对L型钙电流的影响。结果显示，养心定悸胶囊能显著抑制该电流，且抑制程度呈浓度依赖性。不影响钙通道稳态激活曲线，但使稳态失活曲线左移，表明其通过促进钙通道失活来抑制L型钙电流。

图5. YXDJ胶囊对原代豚鼠心室肌细胞L型钙电流（I_Ca-L）的影响

5. YXDJ胶囊对延迟整流K⁺电流的影响

研究人员分别在表达hERG和表达KCNQ1/KCNE1的HEK293细胞中，探究养心定悸胶囊对 I_Kr 和 I_Ks电流的影响。结果显示，高浓度（1.0毫克/毫升）的养心定悸胶囊既不改变I_Kr的IV曲线和最大电流密度，也不影响I_Ks的电流幅度，即养心定悸胶囊对这两种延迟整流钾离子电流无显著影响。

图6. YXDJ胶囊对快速内向整流钾电流（I_Kr）和慢速内向整流钾电流（I_Ks）的影响

6. YXDJ胶囊缓解I/R引起的心脏电活动和钙瞬变信号失调

该内容旨在研究养心定悸（YXDJ）胶囊的电生理机制，使用光学标测技术对离体心脏进行实验。实验发现模型心脏再灌注时出现室颤表型，且其传导模式改变，再灌注后5分钟出现传导折返现象，再灌注30分钟后电紊乱缓解，而在有养心定悸胶囊存在时未检测到折返现象。心室复极化和兴奋传导的不均一性增强构成了兴奋折返的基础，并会导致心律失常。实验检测发现，模型心脏的心室动作电位时程离散度和传导不均一性指数增加，表现出明显的异质性，YXDJ胶囊预处理显著降低了复极离散度和兴奋传导的异质性。同时，模型组心脏因缺血再灌注出现钙调节异常，钙信号不均一且不同步，养心定悸胶囊预处理可减轻这种由缺血再灌注诱导的钙瞬变异常情况。

图7. 在有无YXDJ胶囊干预的情况下，I/R豚鼠心脏的动作电位（AP）和钙瞬变（CaTs）的光学标测结果

7. YXDJ胶囊缓解ISO引起的心脏电和钙紊乱

研究探讨了YXDJ胶囊对ISO刺激的心脏模型中心脏电和钙紊乱的影响。ISO会在部分心脏中诱发异常电活动和室颤表型，形成折返环路，而YXDJ胶囊能预防这些异常电活动和兴奋折返，还可降低APD离散度和传导不均一性指数，恢复由ISO引起的钙活动异常并改善钙信号均一性。在ISO未干预情况下，心脏兴奋传导有序，且YXDJ胶囊对心脏电传导、APD和CaTs无显著影响。

图8. 在有无YXDJ胶囊干预的情况下，在ISO诱发心律失常的豚鼠心脏中AP和CaT的光学标测结果